Anomalies des gonosomes
Pr. Le Mée
Département de Génétique
CHU de Rennes, 2 rue Henri Le Guilloux, 35033 Rennes Cedex
mis à jour le 28/11/01
1.1. Comparaison des chromosomes X et Y
On note d’abord une différence de stucture : le chromosome Y est plus petit que le X, d’où un désequilibre de quantité d’ADN entre homme et femme.
Il y a ensuite une différence de contenu entre X et Y :
Y a très peu de gènes [environ 50]
Y contient le facteur de détermination testiculaire.
Cependant, il existe 2 endroits du chromosome où X et Y se ressemblent : les régions pseudo-autosomales. Ces régions doivent s’apparier obligatoirement [entre le X et le Y] à la première division méiotique pour un bon développement ultérieur. X et Y se comportent ainsi comme des autosomes.
Ces régions se situent :
- à l’extrémité du bras court de X et Y
- à l’extrémité du bras long de X et Y
1.2. Gènes importants du chromosome Y
Ils ont été mis en évidence par la découverte de pathologies dans lesquelles ces gènes étaient en cause.
Mécanisme de formation de cette anomalie
|
Chromosome |
Gonade primitive ambivalente |
Canal de Wolff CW |
Structures internes |
Organes génitaux externes |
|
Y (SRY) |
TESTICULE |
5 a R
CW Pas CM |
Epididyme |
(dihydrotestostérone) Masculins |
|
Pas Y |
OVAIRE |
Pas CW CM |
Trompes |
Féminins |
Remarques :
Les cellules de Sertoli sécrètent l'HAM (Hormone Anti Müllerienne), qui empêche la formation du canal de Müller.
5 a R = 5 alpha réductase (permet la transformation de testostérone en dihydrotestostérone).
- Anomalies chromosomiques
- Testostérone pouvant être anormale ou dont le récepteur est inexistant ou muté
- 5a réductase ou son récepteur pouvant être inexistants
3. Méthodes d’étude des anomalies de x et y :
Cf cours sur le caryotypeSa réalisation nécessite de travailler en mitose.
3.2. Chromatine sexuelle et corpuscule de Barr :
La chromatine sexuelle est visible en interphase dans le noyau.
Un corpuscule de Barr correspond à un chromosome X inactivé.
- Caryotype XY, XYY, … : 0 corpuscule de Barr
- Caryotype XX, XXY, … : 1 corpuscule de Barr
- Caryotype XXX, XXXY, … : 2 corpuscules de Barr
4. Anomalies des chromosomes sexuels
4.1. Dysgonosomies ou polygonosomies
4.1.1. Chez la femme :
4.1.1.1. Syndrome de Turner :
Fréquence : 4/10000 naissances (beaucoup de cas dans les produits de fausse couche).* Diagnostic génotypique :
1er cas : monosomie X 45, X [50% cas]
C’est la seule monosomie viable car un seul X est nécessaire [l’autre étant désactivé à l’état normal]
Problème : certains gènes échappant à l’inactivation, les gènes de la zone pseudo-autosomale, ont besoin d’être représentés deux fois. Cette monosomie entraîne donc des anomalies phénotypiques
X (p+q)
2ème cas : isochromosome X = i[X ] [20%cas]
L’absence du bras court [ou bras p] de l’X entraîne ce syndrome donc on peut dire qu’il est lié à l’anomalie X .
X (p+q) et X (q+q)
3ème cas : mosaïque 45 X / 46 XX [20%cas]
D’autres cas d’anomalies existent mais celles-ci sont anarchiques [environ 10%]
Variante : 45 X / 46 X r[X]
Dans ce cas de mosaïque, un X est en anneau [r pour " ring "].Cette variante est plus grave.
Soit l’anneau inclut le gène centre d’inactivation de l’X et les répercussions seront moins graves:
Soit l’anneau ne le contient pas, auquel cas les deux allèles s’expriment, entraînant une lourde pathologie :
Remarque : Si une anomalie entraînant une désactivation du X apparaît sur ce chromosome, elle sera toujours localisée sur un X déjà malade car, si elle affecte l’X sain plutôt que l’ X malade [par exemple un isochromosome X ayant deux bras q] plus aucun X ne sera fonctionnel. L’anomalie est alors létale [la cellule embryonnaire atteinte sera éliminée].
* Signes cliniques :Chez l’adulte :
Pour la petite histoire, il paraîtrait que, dans le cas d’une monosomie X, l’enfant ayant reçu le X d’origine maternel est plus sociable que celui ayant reçu l’X paternel, ceci par le phénomène d’empreinte génétique. On comprendrait mieux pourquoi les femmes seraient plus sociables que les hommes. [N’y voyez aucun sexisme de ma part, c’est la science qui le dit …]
A la naissance :
Avant la naissance : diagnostic pré-natal :
4.1.1.2. Constitution 47 XXX :
Ce n’est pas un syndrome, une anomalie en tant que telle.
Fréquence : 1%
On observe deux corpuscules de Barr correspondant à deux X inactivés.
La puberté et la fertilité sont normales. On ne compte pas plus d’anomalies dans leur descendance par rapport aux autres femmes.
20% de ces femmes auraient un petit déficit du QI .
4.1.2. Chez l’homme :
4.1.2.1. Syndrome de Klinefelter : XXY
Fréquence : 1%
Chez l’adulte :
Chez l’enfant :A la puberté :
4.1.2.2. Constitution XYY :Fréquence : 1%
Ces caractéristiques sont évidemment peu faciles à mettre en évidence donc cette constitution est décelée par hasard lors du caryotype systématique des nouveaux-nés.
4.1.3. Variantes chez les hommes et les femmes :
4.1.3.1. Homme XX :
Le gène SRY est présent sur un X par anomalie de recombinaison pendant la 1ère division méiotique. L’individu a donc des organes génitaux masculins : c’est un homme.
Ce cas représente 10% des cas de Klinefelter.
4.1.3.2. Femme XY :
Le gène SRY est absent du chromosome Y, toujours par anomalie de recombinaison pendant la 1ère division méiotique. Son Y n’est donc pas virilisant, ce qui entraîne une dysgénésie gonadique pure sans anomalie visible. L’individu est une femme mais ses ovaires se développent incomplètement car il lui manque un X.
4.1.3.3. Femme XY avec un testicule féminisant :
Il s’agit d’une femme ayant des testicules intra-abdominaux.
Ceci est dû à l’absence de récepteur à la testostérone, codé par un gène de l’X.
Cette anomalie est transmise de manière familiale car liée à l’X.
Ces trois variantes sont des pseudo-hermaphrodismes : les gonades sont d’un sexe, les organes génitaux externes sont de l’autre sexe.
4.2. Hermaphrodisme (H) et Pseudo-hermaphrodisme
Un hermaphrodite a dans ses gonades à la fois des tubules séminifères et des follicules. Mais l'aspect extérieur de l'individu est normal. On parle de discordance entre le sexe apparant de l'individu et celui de ses gonades. Il existe 2 sortes d'hermaphrodisme :
-hermaphrodisme masculin, où les gonades sont des testicules et les organes génitaux externes (OGE) sont féminins
-hermaphrodisme féminin, où les gonades sont du tissu ovarien uniquement et les OGE sont virilisés
Ce ne sont pas des anomalies chromosomiques mais des anomalies géniques le plus souvent, même si le diagnostic se fait grâce au caryotype. Celui-ci est normal mais en discordance avec le sexe apparant.
4.2.1. Le testicule féminisant
C'est un individu qui ne sera jamais réglé, qui n' a pas d'utérus, et qui a un caryotype 46,XY. Or normalement, Y est virilisant.
Rappels :
Y --> Testicule
--> HAM --> pas de CM --> Pas d'utérus .....
-->Testostérone --> OGE mâle et CW --> Structures internes mâles
Un individu 46,XY avec un Y anormal n'aura pas d'utérus. Ainsi, il est inutile de lui faire prendre des hormones pour essayer de déclancher des règles.
De plus, le CW n'est pas maintenu car la testostérone n'est efficace que s'il existe des récepteurs pour elle. Ainsi l'individu n'a pas non plus de structure interne masculine et ses OGE ne sont pas virilisés : il a un sexe apparant féminin.
Enfin des ovaires se developperont chez cet individu mais il existera une dysgénésie gonadique par absence d'oestrogène.
NB: Il existe un « sexe psychologique » déterminé par les conditions dans lesquelles l'enfant a été élevé. Comme de toute façon l' enfant est normal, il est inutile de dire que la petite fille est en fait un garçon, d'un point de vu génétique
4.2.2. Homme avec un utérus
C'est un individu avec un Y normal mais comme il a un utérus, cela veut dire que l'élimination des CM n'a pas fonctionnée. Ceci est dû soit à une HAM inefficace, soit à une anomalie de son récepteur.
Comme il existe un Y et que le phénotype est féminin, les gonades sont restées hautes, intra-abdominales. C'est un danger car elles risquent de se cancériser. Ca donnerait un sémiome = tumeur développée aux dépens de gonades en position intra-abdominales.
Tout ceci est appelé le "syndrome d'insensibilité aux Androgènes"
Le diagnostic se fait grâce au caryotype ou tout simplement par la visualisation des corpuscules de Barr.
Toutes ces personnes n'ont pas de sémiologie clinique. La fréquence est relativement élevée.
NB: On lit beaucoup de choses dans la littérature sur ce sujet. Par exemple, le double Y est qualifié de « Chromosome du crime », alors que le lien entre cette anomalie et la violence des sujets la portant n'est pas établie. D'autres anomalies sont souvent à mettre en cause. Il faut rassurer les parents affolés...
5. Pathologies chromosomiques létales et diagnostic anténatal
Ce sont des anomalies au niveau de l'oeuf fécondé, qui ne permettent pas la naissance d' un enfant viable et conduisent donc à la mort du foetus. Elles sont très variées. Toutes les anomalies sont possibles : certaines sont vues à la naissance, d'autres non , car elles conduisent à une fausse couche spontannée (FCS).
La plupart des anomalies apparaissent De Novo / accidentellement (les fonnes familiales sont plus rares). Elles se manifestent par des FCS. Mais attention, toutes les femmes font au moins une FCS dans leur vie
- 1 FCS : c'est un accident simplement
- 2 FCS: on peut soupçonner une anomalie parentale sous-jacente
- 3 FCS : on fait les caryotypes des 2 parents
Dans 99% des cas, la FCS est due à autre chose.
6. Diagnostic pré-natal des anomalies chromosomiques
Pour savoir si le foetus est chromosomiquement normal. Si le foetus a une jambe en moins, ça ne se verra pas sur le caryotype mais grâce à l'échographie.
- 1966: on a découvert cette technique
- 1973: on a commencé à l'utiliser à Rennes
- 1978: utilisée eff icacement à Rennes
Le but de cette technique est de rassurer les parents, mais également de les amener à envisager une interruption médicale de grossesse (IMG) (et non pas « thérapeutique » car cela ne guérit pas le foetus mais le tue). La décision revient au couple uniquement et non pas au médecin.
7. Indications d'un caryotype foetal
7.1. Risques prévisibles en dehors de toute grossesse
- L'âge de la mère augmente le risque d'anomalie (ex de la trisomie 21). Dès 38 ans, le caryotype foetal est remboursé par la sécu. 30% des trisomies 21 sont ainsi détectées. Mais la plupart des trisomiques naissent de mères jeunes qui proportionnellement font plus d'enfants.
- Un des parents est porteur d'une anomalie structurale équilibrée : translocation (robertsonienne ou réciproque) ou inversion.
- Antécédants d'enfants chromosomiquement anormaux.
Rq: Lors d'une trisomie 21 libre, il ne devrait théoriquement pas y avoir plus de risques d'en avoir un autre, que la moyenne générale, mais on a quand même un risque de récurrence.
- Raisons géniques: on fait le diagnostic du sexe, quand dans la famille, il existe des anomalies liées à l'X (le plus souvent récessives) affectant alors seulement les hommes. L'étude moléculaire est donc nécessaire lorsqu'il s'agit d'un garçon.
7.2. Risques posés sur les signes d'appel d'une nouvelle grossesse
7.2.1. L'échographie permet de mettre en évidence :
- Des ensembles polymalformatifs.
Par contre, il n'existe pas de signes échographiques de la trisomie 21, sauf parfois, une bouche ouverte avec protrusion de la langue, ou le signe de la sandalle (le gros orteil est légèrement écarté du reste du pied). Tout cela n'amène qu'à des suspicions.
- RCIU. Retard de croissance intra-utérin
- Anomalie de la quantité de liquide amniotique. Quand il y en a en excès, on parle d'hydramnios et dans la cas contraire, d'oligoamnios.
- Clareté nuchale : elle est mesurée à la l0ème semaine et si elle est augmentée de plus de 3mm, c'est très en faveur d' une anomalie chromosomique (surtout 45,X mais également les trisomies 21 et 18). Cela se trouve aussi chez des foetus normaux ou présentant des malformations cardiaques par exemple.
Parfois on peut détecter un hygroma kystique.
7.2.2. Signes d'appel dans le sang maternel
Le triple test est utilisé pour dépister les trisomies 21. Il en sort un risque qui, s'il est inférieur à 1/250, fait suspecter une anomalie Ce test associe le dosage de 3 éléments :
- foeto-protéine : on utilisait auparavant le dosage de cette protéine pour détecter les anomalies de fermeture de la gouttière neurale (spina bifida, au pôle inférieur, ou anencéphalie, au niveau supérieur). Dans ce cas, on trouvait cette protéine en quantité trop élevée. Mais un effondrement de son taux dans une population, révèle une augmentation de trisomies 21 au sein de cette population
- HCG (Hormone Cortico-Gonadotrophine) : les femmes avec un taux très élevé, ont plus de risques d'accoucher d'un enfant trisomique 21. Est-ce que c'est lié au foetus? au placenta? On ne sait pas.
- Oestriol : augmentation
5% des femmes seront inquiétées par ce triple test. Le caryotype foetal leur sera fait et on ne trouvera que 2% d'anomalies (presque comme la moyenne générale). Il faut donc rassurer ces 5% de femmes et leur dire que leur foetus a 98% de chances d'être normal. De même, si le triple test est normal, ça ne veut pas dire que le foetus sera normal!
Tout ça se fait vers la 16ème semaine donc on est déjà dans le second trimestre . Le temps de faire le diagnostic, le foetus aura 4 mois! C'est tard pour une IMG. C'est pourquoi, au 1er trimestre, on dose une protéine placentaire = PAPP (Pregnantie Associated Placenta Protéine). Quelques laboratoires la dosent, mais cette technique n'est pas encore totalement testée. Elle n'est pas remboursée par la sécurité sociale.
| Calendrier | 10è SA | 14è SA | 20è SA jusqu'à 40 SA |
| Types de prélèvement | Villosités choriales (trophoblastes) |
Liquide amniotique | Sang foetal |
| Risques liés au prélèvement | 2-5 % FCS | 0,5 % | 3 % |
| Techniques utilisées | - Examen direct (24h) - Culture (2-3 semaines) |
Cultures | |
| Delais | 15 jours | 4 jours | |
| Qualités | médiocre (1) | +++ | ++++ |
| Fiabilités | + ou - (2) | +++ | ++++ |
SA = Semaines d'Aménnorrhée
(1) On peut voir des anomalies de nombre de chromosomes. Mais si les anomalies sont structurales et de très petites tailles, elles ne seront pas décelées.
(2) Il peut exister une trisomie au niveau des annexes sans que le foetus soit trisomique pour autant. L'inverse est possible mais beaucoup moins fréquent. Ex: Trisomie 15
Si on a une anomalie en mosaique avec des cellules comportant deux chromosomes 15, il est difficile de savoir s'il ne s'agit pas d'une disomie.