QUANTIFICATION DES EFFETS PHARMACOLOGIQUES DES MÉDICAMENTS : RELATION DOSE-EFFET

Dr. J.M. REYMANN, Dr. B. SAÏAG

Laboratoire de Pharmacologie (Pr. H. ALLAIN) - Faculté de Médecine - 2, avenue du Pr. Léon Bernard - 35 043 Rennes cedex
Laboratoire de Physiologie (Pr. B. RAULT) - Faculté de Pharmacie- 2, avenue du Pr. Léon Bernard - 35 043 Rennes cedex

Afin d'optimiser la démarche thérapeutique, la prescription du médicament doit s'effectuer avec une connaissance parfaite des relations reliant la dose administrée aux effets thérapeutiques qu'elle engendre ainsi qu'aux effets indésirables qu'elle peut faire apparaître.

L'homme a toujours cherché à se soigner, dans les premiers temps en s'administrant des molécules naturelles extraites d'animaux ou de plantes, sans se soucier alors des mécanismes d'action mis en jeu. La modification de la posologie de façon empirique afin d'améliorer l'effet thérapeutique recherché et minimiser les effets indésirables a été la première étape de l'adaptation thérapeutique. Puis il fut constaté, d'un point de vue qualitatif puis quantitatif, qu'il existait une relation entre la dose administrée et l'effet thérapeutique obtenu. La quantification de cet effet s'établit sous forme d'un graphe et la courbe obtenue a le plus souvent une allure sigmoïde. Ainsi sur des artères coronaires humaines isolées, la sérotonine et deux de ses agonistes illustrent bien cette réalité (fig 1 et 2).

Figure 1	Figure 2

1. Quantification de l'effet pharmacodynamique

Ehrlich et Langley il y a un siècle constataient déjà l'existence d'un plateau de l'effet, parfois inférieur à l'effet désiré, malgré l'augmentation des doses. Ils introduisent alors le concept de récepteur pour expliquer ce phénomène : l'effet est maximum lorsque la totalité des récepteurs est occupée par le médicament.

Un récepteur est une entité moléculaire capable de se lier spécifiquement à une molécule naturelle endogène (ligand endogène) ou étrangère à l'organisme, par exemple un médicament (ligand exogène). Clark (1937) developpa l'hypothèse selon laquelle l'interaction médicament-récepteur est une réaction réversible gouvernée par la loi d'action de masse. Cette proposition est démontrée pour la grande majorité des médicaments.

Selon la théorie d'occupation des récepteurs, l'effet pharmacodynamique du médicament est proportionnel au nombre de récepteurs occupés par ce médicament.

Ces deux dernières théories peuvent se résumer selon le schéma suivant :

[M] + [R] Û [M-R] ® action pharmacodynamique ® effet thérapeutique

[M] : concentration en médicament
[R] : concentration en récepteur
[M-R] : concentration du complexe médicament-récepteur
Les 2 flèches en sens inverse (Û ) permettent d'exprimer l'équilibre et la réversibilité de la relation.

Pour chaque molécule une constante d'affinité doit être calculée pour chaque type de récepteur pouvant interagir avec elle et intervenant ainsi dans l'effet pharmacologique final. Plus la valeur de cette constante d'affinité est élevée plus la liaison, et donc l'interaction, médicament-récepteur est importante.

Une molécule est dite sélective quand elle a une affinité beaucoup plus élevée pour un type de récepteurs que pour les autres.

L'amplitude de l'effet maximum : E_max, c'est-à-dire la hauteur du plateau, dépend de l'activité intrinsèque de la molécule. Cette activité intrinsèque est égal à 1 pour les molécules les plus efficaces, appelées agonistes entiers ou purs, elle est comprise entre 1 et 0 pour les moins efficaces appelées agonistes partiels, elle est égal à 0 pour les antagonistes c'est-à-dire les molécules présentant une affinité pour les récepteurs étudiés mais n'entrainant aucune action pharmacologique. Un agoniste partiel peut être en compétition avec un agoniste pur (endogène ou exogène), il a alors une action d'antagoniste partiel.

Par souci didactique, les équations régissant les lois de la pharmacodynamie ne sont pas développer dans cet article, les lecteurs intéressés pourront se reporter aux ouvrages ou articles spécialisés cités dans la bibliographie.

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Nous avons vu (fig 1 et 2) que lorsque l'on représente graphiquement l'évolution de l'effet en fonction du logarithme de la dose (ou de la concentration) de la molécule, la courbe obtenue est une sigmoïde. L'effet maximum de la molécule la plus active peut être ramené à 100 % (fig 3).Dans la partie médiane, cette sigmoïde peut être assimilée à une droite. Plus la pente de cette partie linéaire est forte plus une faible augmentation de dose entraîne une forte augmentation de l'effet. Cette pente est donc l'une des caractéristiques de l'activité de la molécule.

Figure 3

La dose entraînant 50 % de l'effet maximum (correspondant graphiquement au point situé au milieu de la partie linéaire) définie la dose efficace 50. Cette DE₅₀ caractérise la puissance de la molécule.

La DE₅₀ permet de comparer les médicaments agonistes d'un même type de récepteur. Si deux agonistes ont la même activité intrinsèque celui qui a la plus forte affinité pour le récepteur a une représentation graphique dose-effet déplacé vers la gauche (fig 3) et sa DE₅₀ est plus faible mais la hauteur des plateaux est identique (fig 3, A versus B). Si l'activité intrinsèque est plus faible, mais les affinités identiques, le E_max est plus bas mais les DE₅₀ sont identiques (fig 3, C versus A).

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Ainsi que nous l'avons déjà défini, les antagonistes pharmacologiques d'un médicament se fixent sur le même type de récepteur mais leurs activités intrinsèques sont nulles. Plusieurs types d'antagonistes peuvent être définis selon les caractéristiques des courbes dose-réponse obtenues.

Antagonistes compétitifs réversibles ou surmontables. Ils ne modifient pas la nature et la réactivité du récepteur, une augmentation de la concentration d’agoniste permet de retrouver l’action pharmacologique antérieure. L'activité intrinsèque n'est pas diminuée. La courbe dose-réponse de l’agoniste est déplacée vers la droite en fonction de la dose ou de la concentration d'antagonistes utilisée. La fig 4 illustre cet effet, la sérotonine entraîne une contraction dose-dépendante d'anneaux d'aorte thoracique ; la kétansérine, antagoniste compétitf des récepteurs 5 HT₂ entraîne un déplacement lui aussi dose-dépendant de cet effet vers la droite.

Figure 4

Antagonistes compétitifs irréversibles ou insurmontables. Ils se lient au récepteur par liaison covalente et donc irréversible, une augmentation de la concentration d’agoniste ne permet pas de " surmonter " l’antagonisme. La quantité de récepteur disponible pour l’agoniste est moindre. Il y a diminution de l’affinité et baisse d‘activité maximale de l’agoniste (fig. 5).

Figure 5

Antagonistes non compétitifs. Ils se fixent sur des sites différents et/ou éloignés (effet allostérique), et entraînent des modifications conformationnelles du récepteur. Il y a diminution de l’activité intrinsèque et de l’affinité de l’agoniste.

Antagonistes physiologiques ou fonctionnels. On appelle ainsi les molécules qui s’opposent à l’effet d’un ligand agoniste en agissant sur une autre population de récepteurs. La courbe dose-effet est déplacée vers la droite, le E_max et la pente sont le plus souvent modifiés.

Il est important de pouvoir mesurer et comparer les puissances des antagonistes d’un même groupe thérapeutique. Pour les antagonistes compétitifs réversibles, qui sont les plus fréquents (alpha bloquants, bêta bloquants, anticholinergiques, antihistaminiques...) cette puissance est quantifiée par le pA2 défini comme le logarithme négatif de la concentration molaire de l’antagoniste qui nécessite le doublement de la concentration de l’agoniste pour obtenir le même effet.

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La liaison du médicament à son récepteur entraîne en général une modification de la conformation de ce dernier. La réponse thérapeutique varie alors en fonction de l'état de réactivité des récepteurs.

L'hyposensibilité correspond au phénomène clinique de la tolérance, elle est due à une diminution du nombre et/ou de la sensibilité des récepteurs. La courbe dose-réponse est déplacée vers la droite,une dose plus forte est nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique suffisant, les risques d'apparition d'effets secondaires sont augmentés car le médicament étant en plus forte concentration dans l'organisme, sa sélectivité pour un type de récepteur ou un tissu, est diminué.

A l'inverse, l'hypersensibilité, liée le plus souvent à l'administration d'une substance antagoniste, correspond à une augmentation du nombre et/ou de la sensibilité des récepteurs. A l'arrêt brutal du traitement, la stimulation des récepteurs induit une potentialisation de l'effet et la courbe dose-réponse de l'agoniste endogène est déplacée vers la gauche. Ainsi, les risques d'effets indésirables ou de reprise des symptômes pathologiques sont amplifiés. Pour cette raison, par exemple, en cas d'arrêt d'un traitement par bêta bloquant, il est recommandé de réduire progressivement la posologie.

Certains sujets présentent des réponses à un traitement qualitativement ou quantitativement très différentes de la normale, dès les premières doses administrées. On définira ainsi une hyposensibilité ( ou tachyphylaxie ) et une hyperactivité ( ou idiosyncrasie ).

Ces modifications de sensibilité des récepteurs peuvent expliquer des situations de sevrage, de dépendance ou de résistance au traitement. Elles peuvent elles-mêmes varier au cours du temps en fonction de l'âge ou de l'évolution des caractéristiques pysiologiques ou pathologiques du patient. Ainsi une étude dose-réponse peut mettre en évidence les variations de réactivité vasculaire liées à une pathologie et/ou à un mode de vie, la figure 6 (d'après Heitzer el al) montre que la vasodilatation endothéliodépendante, induite par l'acétylcholine, est significativement diminuée chez un sujet hypercholestérolémique ou chez un sujet fumeur. Ces deux états associés entraînent une synergie des effets.

Figure 6

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Le thérapeute recherchera toujours le médicament ayant le meilleur rapport effet thérapeutique/risque. Afin d’apprécier la marge de sécurité d’utilisation, plusieurs démarches sont possibles :

- pendant les études précliniques un index thérapeutique est calculé, il est égal au rapport entre la dose qui entraîne 50 % de mortalité dans la population animale traitée (DL₅₀) et la dose qui entraîne 50 % d’effet (DE₅₀). La toxicité est d’autant plus faible que ce rapport est élevé ;

- en clinique, l’index thérapeutique ou marge thérapeutique ou zone thérapeutique représente la différence entre la dose (ou la concentration) efficace et la dose (ou la concentration) provoquant des effets indésirables sensibles ; plus cet index thérapeutique est faible, plus le médicament doit être utiliser avec précaution. Un suivi des taux plasmatiques est alors nécessaire. Les digitaliques sont un bon exemple, statistiquement l'efficacité thérapeutique se situe dans une fourchette de concentration entre 15 et 25 ng/ml pour la digoxine et entre 0,5 et 1,5 ng/ml pour la digoxine. En dessous de ces concentrations les molécules sont inefficaces mais en dessus de 35 à 40 ng/ml pour la digitoxine et de 3 à 4 ng/ml pour la digoxine les effets indésirables et toxiques sont souvent présents, avec une augmentation de leur gravité proportionnelle à la concentration plasmatique.

Cette concentration plasmatique ne représente qu'une estimation de la concentration réelle en médicament présent dans l'environnement immédiat du site d'action. Ainsi la concentration de digoxine est en moyenne quatre fois plus forte dans le myocarde où elle se fixe solidement, que dans le plasma où elle est dosée, ce taux dépend de la kaliémie. Pour la digitoxine la concentration myocardique est 4 à 10 fois plus élevée et la répartition n'est pas homogène, de plus la concentration plasmatique varie beaucoup d'un sujet à l'autre lors d'un traitement d'entretien.

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Dans un système isolé ( cellule cardiaque ou vasculaire, coeur ou vaisseau isolé), les valeurs expérimentales mesurées et les réponses attendues , selon la modélisation dose-effet, sont le plus souvent similaires et permettent de définir les propriétés pharmacodynamiques de la molécule étudiée. Ces paramètres sont déterminants pour l'évaluation du rapport bénéfice-risque en préclinique et seront d'une grande utilité pour la commission d'autorisation de mise sur le marché.

Chez l'homme, la réponse est très souvent plus complexe et l'utilisation des paramètres précédement définis moins évidente. Des phénomènes réflexes peuvent être mis en jeu, ainsi, l'administration d'un vasodilatateur entraînera la stimulation réflexe du système sympathique d'où tachycardie et vasoconstriction artériolaire minimisant l'action antihypertensive du vasodilatateur.

Agissant sur un organisme entier, le médicament peut avoir plusieurs tissus cibles. Ainsi, un b sympatholytique tel que le propranolol ralentira la conduction auriculo-ventriculaire et aura des fonctions inotropes, chronotropes et dromotropes négatives; il entraînera également une augmentation des résistances artériolaire, une bronchoconstriction et une stimulation du péristaltisme intestinal.

Il sera par conséquent nécessaire d'établir une courbe dose-effet avec cette molécule pour chaque cible afin de sélectionner les doses les plus efficaces permettant d'obtenir l'effet thérapeutique recherché tout en minimisant au mieux les effets indésirables.

Par ailleurs, certains médicaments sont prescrits à des doses correspondant pratiquement à l'Emax, ainsi les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) inhibent 90 à 95% de l'activité de l'enzyme aux posologies usuelles.Si l'effet thérapeutique n'est pas alors obtenu, une augmentation de la dose ne pourra pas s'accompagner d'une amélioration proportionnelle de l'état du malade.

Pour une molécule à visée thérapeutique la connaissance des paramètres précédemment définis est indispensable à l’étude de la relation dose-effet pharmacologique. Le médicament idéal est celui dont l’action pharmacologique n’engendre que l’effet thérapeutique recherché, il est donc sélectif, ne présente pas d’effets secondaires et/ou toxiques. Ces conditions ne sont jamais idéalement retrouvées en thérapeutique, ainsi l'acébutolol, l'aténolol, le bétanolol, le bisoprolol, le métoprolol sont des bêta bloquants cardiosélectifs, mais en réalité cette sélectivité est relative et elle disparaît lorsque les doses doivent être augmentées, les contre indications classiques des bêta bloquants demeurent alors inchangées. De même l'effet ne devrait pas varier en fonction des sujets traités, de la durée du traitement ou de l’interaction avec d’autres substances endogènes ou exogènes , la figure 5 nous montre l'un des exemples, hélas très fréquents de manque à ces conditions.

La même efficacité thérapeutique peut être obtenue pour des molécules ayant des puissances différentes, les doses sont alors différentes mais la quantité à administrer est très rarement un facteur limitatif de prescription. La puissance n’est pas un paramètre très pertinent en clinique, les médicaments sont davantage choisis en fonction de leur sélectivité relative, le médicament le plus efficace dans une pathologie et pour un sujet donné est celui qui entraîne un effet thérapeutique maximal pour un minimum d’effets secondaires.

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L'efficacité thérapeutique d'un médicament dépend des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du ou des principes actifs qui le constitue. Ces propriétés peuvent interagir de façon dynamique entre elles et être variables selon les sujets et/ou au cours du traitement. Si, à l'échelle de l'individu, il n'existe pas une relation directe et constante entre la dose administrée et la concentration au niveu du récepteur d'une part et entre cette concentration et l'effet thérapeutique d'autre part, à l'échelle d'une population bien définie, un modélisation rigoureuse de la relation dose-effet doit être obtenue.

Malgré les limites citées citées précédement, la connaissance des caractéristiques pharmacodynamiques et des relations dose-effet obtenues sur des populations animales et humaines homogènes, est un prérequis indispensable à l'utilisation rationnelle d'un médicament. Cette connaissance permet de comprendre comment un médicament peut corriger un symptôme ou une maladie, comment une thérapeutique peut être optimisée par l’association de molécules ayant des mécanismes d’action différents, comment certains effets indésirables peuvent être attendus et donc prévenus par une autre thérapeutique. Cette connaissance doit servir de base de réflexion pour adapter au mieux la prescription thérapeutique qui se fera alors en fonction des caractéristiques, non plus d’une population, mais de l’individu malade.

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