Herpes Viridae
Pr. Colimon
Département de Virologie
CHU de Rennes, 2 rue Henri Le Guilloux, 35033 Rennes Cedex
mis à jour le 30 octobre 2001
1.Généralités : biologie des herpes virus
Herpein = ramper. Quand une éruption d’herpès survient, on a l’impression que quelque chose rampe sous la peau.1.1.1. Taille
L’herpès virus fait 200 nm de diamètre
1.1.2. Génome
Le génome est constitué d’ADN bi caténaire
1.1.3. Capside
La capside est icosaédrique et comprend 162 capsomères creux. On connaît avec précision les protéines virales (VP) qui composent les structures des capsomères. Les pentons sont constitués de VP5 et les hexons de VP26 et de VP5.
1.1.4. Tégument
C’est l’espace entre l’enveloppe et la capside. Il est rempli de protéines virales.
1.1.5. Enveloppe
Elle porte des glycoprotéines virales.
1.2.1. En sous famille
Elle est basée sur des critères biologiques :
- cycle de réplication cellulaire In Vitro
- type de cellule sensible In Vitro (tropisme cellulaire)
- spectre d’hôte In Vivo
1.2.1.1. alpha herpes virinae
- cycle de réplication In Vitro court, 24 à 48h
- tropisme cellulaire large
Virus humains appartenant à cette sous famille :
. herpes simplex type 1 (HSV1)
. herpes simplex type 2 (HSV2)
.virus de la varicelle zona (VZV)
1.2.1.2. béta herpes virinae
- cycle de réplication long, supérieur à 48h
- tropisme restreint
- spécificité d’hôte très étroite In Vivo
Virus humains appartenant à cette sous famille :
. cytomégalovirus (CMV)
. human herpes virus 6 (HHV6)
. human herpes virus 7 (HHV7)
1.2.1.3. gamma herpes virinae
- cycle de réplication long
- tropisme lymphocytaire strict In Vitro (In Vivo d’autres cellules peuvent être infectées)
- spectre d’hôtes étroit
Virus humains appartenant à cette sous famille :
. Epstein Barr virus (EBV)
. human herpes virus 8 (HHV8)
1.2.2. Selon la structure physique du génome
Il existe 6 classes selon la disposition des séquences répétées. Le génome peut présenter des formes isomériques. Les répétitions sont internes quand elles se trouvent à l’intérieur du génome, et terminales quand elles sont aux extrémités du génome.
Ex : HSV1: génome de type E1.3.1. Adsorption et fusion des membranes, pénétration et décapsidation
- fixation du virus à des récepteurs de la membrane cellulaire
- pénétration par fusion
- libération de nucléocapsides dans le cytoplasme
- migration des capsides dans le noyau
- pénétration de l’ADN viral dans le noyau
1.3.2. Transcription et réplication
La réplication se fait en trois phases.
Phase très précoce
Pendant cette phase sont synthétisées les protéines alpha ou protéines très précoces. Ces protéines sont utilisées en diagnostic. On les appelle IEA (Immediate Early Antigen).
Ce sont des protéines régulatrices qui se fixent sur l’ADN cellulaire et provoquent ainsi l’arrêt de la synthèse de certaines protéines et l’augmentation de la synthèse d’autres protéines.
Phase précoce
Pendant cette phase sont synthétisées les protéines béta ou protéines précoces, appelées aussi EA (Early Antigen). Ce sont des protéines enzymatiques codées par le virus et non présentes dans la cellule.
ex : ADN polymérase du virus
Thymidine Kinase
Ces deux enzymes sont importantes en pathologie, leurs mutations provoquent une résistance aux antiherpétiques.
Phase tardive
Pendant cette phase sont synthétisées les protéines gamma ou protéines tardives, appelées aussi LA (Late Antigen). Ce sont les protéines de structure de la capside et du tégument.
1.3.3. Enveloppement et libération des virions
- Assemblage des virions dans le noyau
- L’enveloppe se forme au détriment des membranes cellulaires modifiées
- Libération par bourgeonnement
A 20 ans environ 40 % de la population " riche " et 60% de la population " pauvre " ont été en contact avec le virus de l’herpès. Vers 40ans, quasiment tout le monde a rencontré un des deux virus.
-HSV1 : C’est un virus ubiquitaire dont la primo infection peut s’étaler de l’enfance à l’âge adulte .
-HSV2 : Il est transmis presque exclusivement par voie sexuelle. L’Ac est présent chez 15 à 20 % des adultes.(Plus vous êtes vagabonds sexuellement et plus vous avez de risques de contracter le virus)
2.2. Physiopathologie et clinique
2.2.1. Physiopathologie
2.2.1.1. mode de contamination
sujet sain : le virus se trouve dans des lésions (cutanées ou muqueuses) du sujet contaminateur. Il faut un contact direct avec les muqueuses du sujet sain.
périnatale : le virus se trouve dans des lésions du col, de la vulve ou dans des lésions péri anales de la mère. Le contact se fait pendant le passage de la filière génitale.
2.2.1.2. primo infection
Le virus pénètre par les muqueuses ou par les effractions cutanées. Il peut exister une multiplication locale au niveau du site de pénétration. La diffusion du virus se fait par les filets nerveux sensitifs.
2.2.1.3. latence
Elle est définitive, on reste porteur du virus dans les ganglions sensitifs jusqu’à sa mort.
2.2.1.4. réactivation et récurrence
La réactivation est fréquente au niveau de la face par le biais des branches du trijumeau.
2.2.2. Clinique2.2.2.1. primo infection
-HSV1 : elle peut être très bruyante dans 15 à 20% des cas et provoquer une gingivo stomatite.
-HSV2 : elle provoque chez la femme une vulvite, une cervicite ou une clitoridite et chez l’homme une balanite (infection du gland) ou des lésions multiples et croûteuses au niveau du fourreau pénien.
On peut exceptionnellement rencontrer HSV1 au niveau génital et HSV2 au niveau oral, en effet 30% des couples ne respectent pas les méthodes traditionnelles...
2.2.2.2. récurrence
Les lésions sont plus limitées. Par exemple, il apparaît des bouquets de vésicules à la jonction cutanéomuqueuse sur le bord des lèvres (bouton de fièvre). Il en existe aussi au niveau des paupières, des joues...
2.2.2.3. kératoconjonctivite
La primo infection est oculaire et les récurrences sont des ulcérations dendritiques qui peuvent provoquer des cicatrices opacifiant la cornée (taies cornéennes). C’est la première cause de greffe de cornées en France.
2.2.2.4. infection du système nerveux : encéphalite herpétique
Elle correspond à une atteinte du système limbique. L’activation se fait à partir du bulbe olfactif. Les lésions sont préférentiellement des nécroses du lobe temporal.
2.2.2.5. HSV et grossesse
L’enfant est atteint d’herpès généralisé avec lésions cutanées nécrosantes et encéphalite conduisant à la mort.
2.2.2.6. HSV et immunodépression
Chez les personnes immunodéprimées, l’HSV provoque des ulcérations étendues et des lésions nécrosantes. Ceci concerne par exemple, les leucémiques, les sidéens et les personnes possédant un terrain atopique ( eczéma herpeticum = Kaposi Juliusberg).
Il existe deux types de méthode de diagnostic : directe et indirecte.
2.3.1. Détection du virus ou de ses constituants : direct
On réalise des prélèvements et des examens:
- recherche des antigènes AG et réalisation d'une cytologie : sur les lésions cutanéo-muqueuses
- isolement : à partir des lésions cutanéo-muqueuses
- étude du génome : sur le LCR par PCR ( permet de diagnostiquer une encéphalite herpétique qui touche le lobe temporal)
Dès l'examen à l'état frais après prélèvement, on reconnaît l'herpes au microscope.
2.3.2. Détection des anticorps : indirect
Prélèvement, examen:
- méthode Elisa: elle permet d'établir le statut sérologique.
Il existe 2 types de traitements :
- spécifique:
Aciclovir ( Zovirax: nom du médicament)
Valaciclovir
- symptomatique:
il s'agit par exemple de soulager les douleurs du malade.
Mesures d'hygiène
C'est très important, en particulier pour la femme en enceinte. En effet, en cas de lésion ou d'éruption herpétique, il faut réaliser une césarienne afin de protéger le bébé.
3. Virus de la varicelle - Zona
Le virus de la varicelle et du zona est un virus ubiquitaire et strictement humain.
Il se transmet par:
- voie aérienne
- contact cutané
Ce virus est très contagieux.
Il provoque:
- la varicelle chez l'enfant
- le zona ( qui correspond à une réactivation du VZV ) chez l'adulte inmunodéprimé ou âgé de plus de 50 ans.
La varicelle a une prédominance hivernale alors que le zona da pas de prédominance saisonnière.
Séroprévalence:
en 1980, près de 99% des sujets adultes présentaient des AC du VZV.
en 200 1, on observe une baisse de ce pourcentage. Près de 25% des jeunes femmes
sont actuellement séronégatives.
3.2. Physiopathologie et clinique
3.2.1. Physiopathologie
3.2.1.1. Mode de contamination
La contamination peut se faire par deux voies :
- voie conjonctivale
- voie aérienne supérieure
3.2.1.2. Primo infection
La pénétration du virus se fait par les conjonctives et les muqueuses respiratoires. Le virus se réplique dans les premiers ganglions lymphatiques: c'est la virémie primaire.
Au bout de 4 à 6 jours, la dissémination du virus dans l'organisme s'est faite par voie sanguine. Le virus est donc présent dans la rate et le foie où il se réplique de nouveau pour donner la virémie secondaire. A J14, le rash vésiculaire apparaît.
3.2.1.3. Latence
Le virus est présent de façon définitive dans les ganglions sensitifs des nerfs crâniens, en particulier dans celui du nerf V trijumeau et dans le ganglion géniculé du nerf VII facial, et dans les ganglions de la racine dorsale de la moëlle épinière pour les autres nerfs sensitifs.
3.2.1.4. Réactivation et récurrence
• Réactivation:
Elle peut survenir lors de baisse de l'immunité :
- grossesse
- traitements immuno-dépresseur
- greffe d'organe
- SIDA
- sujet âgé de plus de 60 ans
• Récurrences cliniques:
Elles donnent un zona qui peut être généralisé.
Le zona correspond à une réactivation du virus à partir d'un ganglion sensitif. Il peut s'agir des ganglions des nerfs craniens ou de ceux des nerfs spinaux.
Le virus chemine par voie nerveuse jusqu'au dermatome.
Il provoque des douleurs radiculaires très importantes avant l'évolution et des douleurs post-zostériennes après révolution du zona.
3.2.2. Clinique
3.2.2.1. Varicelle chez l'enfant
L'incubation du virus est de 15 jours.
La phase d'état présente un tableau clinique caractéristique :
- apparition de lésions cutanées vésiculeuses centrifuges (atteinte d'abord du tronc puis des membres).
- ces éruptions dépargnent pas le cuir chevelu.
- il peut y avoir plusieurs vagues correspondant à plusieurs virémies secondaires.
La varicelle peut entraîner (rarement) des complications :
- pneumopathies varicelleuses (souvent mortelle) de type interstitielles diffuses.
- atteinte du SNC: méningo-encéphalite
3.2.2.2. Varicelle et grossesse
Le VZV passe la barrière foeto-placentaire (atteinte la plus fréquente après l'atteinte par le cytomégalovirus). Lorsque le fœtus est touché avant la 20ème semaine, le virus peut entraîner des dystrophies cutanées et musculaires importantes des membres.
Infections congénitales à VZV:
Atteintes (pourcentage) :
- cicatrices cutanées (70%)
- anomalies oculaires (66%)
(chorioréinite, syndrome de Horner, anisocorie, microphtalnùe, cataracte, nystagmus)
- anomalies des membres (50%)
(hypoplasie, varus équin, doigt absent)
- prématurité (50%)
- atrophie corticale (46%)
- troubles sphinctériens (32%)
- mort prématurée (28%)
3.2.2.3. Zona
En fonction des territoires nerveux concernés par la réactivation du virus, on décrit plusieurs types de zona.
Territoire des nerfs crâniens :
- atteinte de la branche ophtalmique V1 : zona ophtalmique entraînant une cécité.
- atteinte de la branche maxillaire V2 : zona maxillaire
- atteinte de la branche V3 : zona mandibulaire
- atteinte des branches terminales du nerf VII facial : zona géniculé
Territoire des nerfs spinaux :
- zona des dermatomes qui se caractérise par des douleurs à disposition radiculaire précédant une éruption cutanée.
3.2.2.4. VZV chez 1'immunodéprimé
Le virus provoque :
- des varicelles généralisées mortelles (chez les enfants leucémiques)
- des réactivations graves qui entraîne un zona généralisé
3.2.2.5. Méningo-encéphalite
Elle représente 10% des encéphalites virales et survient chez des personnes non immuno-déprimées.
3.2.2.6. Nécrose rétinienne
Les méthodes de diagnostic sont directs et indirects.
3.3.1. Détection du virus ou de ses constituants
Prélèvements, examen:
- isolement : à partir de la peau et de lavage broncho-alvéolaire (LBA)
- recherche d'antigènes et cytologie : sur la peau et sur des LBA
- étude du génome : à partir du LCR, du sang et du plasma
3.3.2. Détection des anticorps
Prélèvements, examen :
- méthode Elisa : elle permet l'établissement du statut sérologique et la détection d'IgM spécifiques.
- par fixation du complément: la présence d'AC témoigne d'une infection récente.
Il est de plusieurs types:
- spécifique:
Valaciclovir pour le zona
- symptomatique:
Morphine pour soulager les douleurs post-zostériennes.
- traitement des complications bactériennes:
ATB chez l'enfant afin de prévenir la surinfection des lésions cutanées.
3.5. Prophylaxie et vaccination
3.5.1. Mesures d'hygiène
Elles consiste à isoler les malades et à réaliser des évictions scolaires. En effet, le taux de contamination des sujets sensibles après introduction d'un sujet infecté est de 80%.
3.5.2. Vaccination
La seule indication existant (aux USA) est la vaccination de certains sujets immunodéprmiiés comme les enfants leucémiques par exemple.
Le virus d'Ebstein-Barr ou EBV est un virus ubiquitaire.
La primo infection survient à radolescence et chez l'adulte jeune.
4.2. Physiopathologie et clinique
4.2.1. Physiopathologie
4.2.1.1. Mode de contamination
Les voies d'entrée du virus sont :
- orale
- sexuelle
Le virus se transmet donc par la salive et les excrétions intermittentes.
4.2.1.2. Primo-infection
Elle est asymptomatique. Elle peut provoquer une mononucléose infectieuse.
4.2.1.3. Latence
Le virus EBV est présent définitivement au sein:
- des lymphocytes B
- des cellules épithéliales oro-pharyngées
4.2.1.4. Réactivation et récurrence
• Réactivation:
Elle a lieu lors de baisse de l'immunité: traitements immuno-suppresseur dans le cadre des greffes d'organe SIDA
• Récurrence clinique:
Elle donne des manifestations variables.
4.2.2. Clinique
4.2.2.1. Primo-infection chez le sujet sain
Cette primo-infection du EBV se manifeste de plusieurs façon sur le plan clinique:
- mononucléose infectieuse
- angine ulcéro-nécrotique avec de la fièvre
- splénomégalie
- hyperleucocytose
4.2.2.2. Lymphome
Le virus d'Ebstein-Barr peut être à l'origine de:
- tumeur de Burkitt
- cancer du naso-pharynx
4.2.2.3. Infection chez l'immunodéprimé
Chez l'immunodéprimé, l'EBV peut entraîner l'apparition d'un syndrome lympho-prolifératif.
Pour l'EBV, les méthodes de diagnostic indirectes (recherche des AC) sont utilisées préférentiellement par rapport aux méthodes directes (détection du virus).
4.3.1. Détection des anticorps
4.3.1.1. Détection des anticorps hétérophiles
L'EBV infecte les lymphocytes B. Cette infection entraime une stimulation de la production d'AC de type IgM, appelés AC hétérophiles, car dirigés contre les AG hétérophiles.
Ces AG sont dits hétérophiles car ils sont spécifiques d'autres cellules animales. Ils sont en effet portés par:
- les hématies de chevaux
- les cellules rénales de cobaye
- les cellules du stroma de bœuf
Ces AG hétérophiles sont dits de la mononucléose infectieuse MNI.
Il existe deux méthodes de détection de ces AC hétérophiles :
• Le MNI test:
Cette technique consiste à mélanger le sérum d'un patient avec des hématies de cheval. Si le sérum est celui d'un malade infecté par VEBV, il y a agglutination par réaction AC hétérophiles-AG hétérophiles.
Cette méthode est peu spécifique.
• La réaction de Paul-Bunell-Davidson PBD:
C'est une réaction différentielle qui distingue:
- les AC dirigés contre l'AG hétérophile dit de la MNI
- de ceux dirigés contre l'AG de Forsmann.
4.3.1.2. Détection des AC anti-EBV
Par deux méthodes :
- immunofluorescence
- Elisa
Il existe trois types d'AC anti-EBV:
- les AC anti-VCA
il s'agit d' IgM et dIgG, ces derniers persistant toute la vie après la guérison.
- les AC anti-EA
ils sont dirigés contre les AG précoces, sont présents pendant la période aigue de l'infection et diminuent à la guérison (IgM).
- les AC anti-EBNA
IgM et IgG qui persistent après la convalescence.
4.3.2. Détection du virus
Prélèvement, examen :
- isolement : à partir du sang
- étude du génome : à partir du LCR, du sang ( PCR quantitative), du plasma et des leucocytes.
Il n'existe aucun traitement spécifique pour le virus d'Ebstein-Barr, seulement des traitements symptomatiques comme pour les lymphomes.
Le cytomégalovirus (CMV) est un virus ubiquitaire strictement humain.
Il est responsable :
- infections congénitales (1% des nouveau-nés infectés)
- infections chez les immuno-déprimés
5.2. Physiopathologie et clinique
5.2.1. Physiopathologie
5.2.1.1. Mode de contamination
• Chez le sujet sain
Le virus se trouve au niveau :
- Salive
- Sperme ou sécrétions vaginales
• Congénitale et périnatale
* Congénitale :
Le virus existe dans la barrière placentaire : il passe la barrière placentaire à partir de la virémie de la mère et il infecte le placenta
* Périnatale :
Le virus se trouve dans :
- la filière génitale
- le lait ( 80% des femmes séropositives le passent dans le lait)
- la salive
Rmq : Dans le lait , CMV :
- réplication dans les cellules glandulaires
- Lymphocytes infectés
• Contamination iatrogènes
Le CMV est transmis par :
- les transfusions sanguines
- Les greffes d’organes (MO , foie , rein ….)
5.2.1.2. Primo-infection
Diffusion dans le sang
5.2.1.3. Latence
Elle est définitive et on est porteur du virus dans les Lymphocytes
5.2.1.4. Réactivation, récurrences et réinfections
• Réactivation
En cas de baisse de l’immunité :
- Grossesse
- Traitements immuno-suppresseurs
- Greffés d’organes
- Sidéens
• Récurrences cliniques
Il y a des manifestations variables
• Réinfections
Il y a des souches différentes possibles
5.2.2. Clinique
5.2.2.1. Infections chez le sujet sain
Forme asymptomatique
Mononucléose avec MNI test négatif
5.2.2.2. Infections congénitales
Infections possibles tout au long de la grossesse
Infections plus graves pendant le premier et deuxième trimestre
Pas d’embryopathies mais des foetopathies cicatricielles (ex : calcification intracérébrale)
Manifestations cliniques variables : Maladies des inclusions cytomégaliques :
- hépatomégalie,splénomégalie
- ictère intense
- purpura
- pétéchie
5.2.2.3. Infections néonatales
Principale forme néonatale
Pneumopathies intersticielles souvent mortelles
5.2.2.4. Infections chez les immuno-déprimés
Greffés d’organes :
- atteinte fréquente de l’organe greffé
- Pneumopathie en cas de greffe de la MO
Sidéens :
- encéphalites
- atteintes digestives
- rétinites
- atteintes d’autres organes
5.3.1. Détection du virus ou de ses constituants
• Isolement
Sang
Urines
Biopsies
• Antigène et cytologie
Sang
Lavage broncho pulmonaire
Urines, présence de cellules cytomégaliques
Cellule infectée :cellule en œil de hibou
• Génome
LCR (atteinte neurologique)
Sang : leucocytes et plasma
5.3.2. Détection des Anticorps
• Elisa
Statut sérologique
Détection d’IgM spécifiques
• Fixation du complément
Anticorps témoignant d’une infection récente
• Spécifique :
Ganciclovir (analogue de la guanosine)
Foscarnet (analogue du pyrophosphate)
• Symptomatique
5.5. Prophylaxie et vaccination
• Mesures d’hygiène
Statut immunitaire de la femme enceinte
Transfusion par séronégativité : in utero et Nouveau né
Spermovigilance : pas de dons de sperme séropositif
• Vaccination expérimentale aux USA