Virus de l'hépatite B
Pr. Colimon
Département de Virologie
CHU de Rennes, 2 rue Henri Le Guilloux, 35033 Rennes Cedex
mis à jour le 19 février 2002
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1. Biologie du virus de l'hépatite B |
1. Biologie du virus de l'hépatite B
Il appartient au groupe VII : virus à ADN avec reverse transcription.
Famille : Hépadnaviridae
Genre : Orthohépadnavirus
Espèce type : virus hépatite B (HVB)
Il y a 3 types de particules virales :
- sphérules de 20 nm de diamètre
- batônnets de taille variable (jusqu'à 200 nm.)
- particule de Dane = virion complet
Le virion a une enveloppe portant des Ag de surface, Ag Hbs. La capside de symétrie icosaédrique porte des Ag de capside (Ag Hbc). L'ADN est double brin partiellement simple et il est circularisé. Sa taille est de 3,2 Kb (Mr=2.106). Il y a un recouvrement des 3 phases de lecture.
Une protéine C se dispose sur la capside en dimère.
ORFI a un cadre de lecture faisant presque tout le génôme et on distingue 3 cadres de lecture.
1.2.1. Génome
Il existe 4 cadres de lecture :
- ORF1 : polymérase
- ORF2 : protéine S et AgHBs (antigénicité HBs)
- ORF3 : protéine C et AgHBc et AgHBe
- ORF4 : protéine X.
II existe 6 types génomiques différents de A à F
- génotype A prédominant en Furope de l'ouest
- génotypes B et C prédominant en Asie
- génotypes D et E prédominant dans le sud du bassin méditerranéen.
1.2.2. Les protéines virales
1.2.2.1. Protéine S et AgHBs
Il existe 3 types de molécules HBs : LHBs (long), MHBS (médium), SHBS (short).
Une partie des ces molécules est constante et la partie variable est exposée à la surface du virion. Il existe toujours une boucle portant le déterminant antigénique (a) du virion.
Les mutations sont fréquentes et déterminent différents sous-types de virions, d'où des problèmes au niveau de la vaccination. L'antigénicité a spécifique est portée par tous les types d'AgHBs. On trouve 2 sous-groupes de déterminants exclusifs en principe l'un de l'autre : d/y et w/r.
On obtient 4 molécules différentes : adw, adr, ayw, ayr.
Il existe des variations phénotypiques ou de sous-groupes à l'intérieur du déterminant w : w1, w2, w3 et w4.
1.2.2.2. Protéine C, AgHBc et AgHBe
AgHBc dépend de la structure tertiaire de la molécule. on parle d'antigénicité conformationnelle. Les acides aminés sont rapprochés par la structure tertiaire ce qui fait apparaître le déterminant antigénique. Si on déplie cette molécule, il y a disparition du déterminant antigénique de conformation et une autre conformation antigénique apparaît AgHBe. L'antigénicité e est portée par la forme dégradée de la capside.
1.2.2.3. Polyrnérase
C'est une reverse transcriptase (ADN polyrnérase ARN dépendante).
1.2.2.4. Protéine X
C'est une protéine régulatrice.
Le virus de l'hépatite B est un virus de classe VII, donc à ADN simple et double brin, avec reverse transcriptase.
Un ARNm génomique est un ARNm correspondant à la totalité du génome.
A partir de l'ARNm génomique, la reverse transcriptase copie un brin d'ADN négatif. Cet enzyme possède une activité RNase H (activité exonucléasique 3' 5') : pendant qu'elle copie le brin, elle dégrade l'ARN copié. Puis le même enzyme copie dans l'autre sens : on obtient un ADN double brin. Le brin positif (+) est un brin incomplet. A ce stade, l'acide nucléique s'encapside pour se transformer en virion. L'ADN est complété quand le virion pénètre dans la cellule suivante.
2. Infection par le virus de l'hépatite B
Le virus de l'hépatite B est un virus ubiquitaire, mais à prévalence variable selon les pays :
- prévalence élevée en Afrique sub-saharienne, en Asie du sud-est, en Amérique équatoriale (>8% de porteurs de l'AgHBs).
- prévalence intermédiaire en Afrique du nord, en Espagne, en Europe de l'est (2 à 7%).
- prévalence faible aux USA, en Amérique du sud, en Europe de l'ouest, en Australie (<2%).
Le plus fort taux de contamination se rencontre dans la tranche d'âge 20/29 ans.
2.2.1. Mode de contamination
2.2.1.1. Réservoirs du virus
Le réservoir du virus de l'hépatite B semble être strictement humain (Il existe peut être chez certains singes).
C'est le seul virus enveloppé à pouvoir résister dans le milieu extérieur pendant plus de 7 jours.
On retrouve l'antigène de surface (AgHBs) dans toutes les sécrétions des sujets infectés :
- taux élevé d'AgHBs dans le sang et ses dérivés, le sérum et les plaies (108 à 109 virions/ml)
- taux moyen dans le sperme, les sécrétions vaginales et la salive (107 virions/ml)
- taux détectable dans les urines, les selles, la sueur, les larmes et le lait maternel (présence d'ADN viral).
La transmission s'effectue après
- une exposition percutanée (IV., IM, sous-cutanée., intra-dermique)
- une exposition de la muqueuse
2.2.1.2. Facteurs de risques
-hétérosexuels : 41% (partenaires multiples surtout)
-sources inconnues : 31%
-drogués : 15%
-homosexuels : 9%
-contact domestique 2%
-personnel soignant 1%
-autres 1%
2.2.1.3. Contamination
Il en existe 4 types : contact étroit, contamination sexuelle, périnatale ou parentérale (nosocorniale).
• Contact étroit
-transmission intra-familiale fréquente
-transmission dans les collectivités (institutions pour malades mentaux et handicapés, prisons)
-morsure
-brosse à dent
• Périnatale
- sécrétions cervicales et vaginales à la naissance
- lait maternel
- salive
• Parentérale et nosocorniale
-toxicornanes
-tatouages
-personnels soignants : accident d'exposition au sang (AES), le risque d'infection après AES est d'environ 30%.
-par transfusion de sang et de produits dérivés très réduite (sélection et dépistage des donneurs), le risque transfusionnel résiduel était de 8 ou 9 infections pour 1 million de dons en France entre 92 et 93.
-transmission par les chirurgiens infectés aux patients opérés (chirurgie dentaire, stomato, profonde, cardiaque)
-mésothérapie
-acupuncture
-surfaces ou objets inertes en milieu hospitalier (contamination des surfaces par des microgoutelettes de sang par exemple).
2.2.2. Tropisme cellulaire
-hépatotropisme : on retrouve des antigènes viraux et de l'ADN viral dans les cellules hépatiques.
-autres organes : présence de séquences d'ADN viral et d'ARN dans les cellules extra-hépatiques (cellules mono-nucléées, sang, moelle osseuse). Les lymphocytes sont peut être un réservoir viral extrahépatique.
2.2.3. Evolution vers la chronicité
• 5 à 10% des sujets adultes exposés au virus de l'hépatite B vont faire une infection persistante à potentiel cirrhogène et oncogène. Les mécanismes impliqués sont mal élucidés.
- défaut de production de l'interféron par les cellules mono-nucléées
- défaut d'activation du système interféron (effet inhibiteur du virus luimême)
• Environ 90% des nouveaux-nés de mères positives pour AgHBe, contracteront une infection chronique : l' AgHBe (protéine soluble de bas poids moléculaire) traverse le placenta. Il induit une tolérance immunitaire vis-à-vis de l'antigène de capside, cible de l'élimination immune des hépatocytes infectés.
2.2.4. Mécanismes d'atteinte hépatique
Le virus de l'hépatite B n'est pas cytopathogène. C'est la réponse immune contre les antigènes viraux qui entraîne la nécrose hépatocytaire : destruction immunitaire à médiation cellulaire par reconnaissance d'antigènes viraux rnembranaires. Les hépatocytes infectés sont lysés par les LT cytotoxiques. (LTcd8+).
2.2.5. Chronicité et carcinome hépato-cellulaire
On dispose de plusieurs informations sur la relation entre le carcinome hépato-cellulaire (CHC) et l'infection à VHB :
-coïncidence géographique entre l'incidence élevée d'infections chroniques à VHB et le CHC : Asie du sud est et Afrique inter-tropicale.
-le risque relatif de développement d'un CHC est multiplié par 94 chez les porteurs chroniques d'AgHBs.
2.2.6. Clinique
L'incubation est en moyenne de 60 à 90 jours. Les valeurs extrêmes varient de 45 à 180 jours.
L'ictère apparaît chez les sujets de moins de 5 ans dans moins de 10% des cas, et chez les sujets de + de 5 ans dans 30 à 50% des cas.
La mortalité dans les infections aiguës varie de 0,5 à 1%
L'infection passe à la chronicité chez les sujets de moins de 5 ans dans 30 à 90% des cas, et chez les autres dans 2 à 10% des cas.
La mortalité dans les infections chroniques varie de 15 à 25%.
Evolution de l'infection par VHB selon l'âge :
2.3.1. Méthodes diagnostiques
-détection du virus ou de ses constituants : recherche d'antigène ou du génome dans le sérum.
-détection des anticorps par ELISA (IgM et IgG contre les protéines virales).
2.3.2. Evolution typique des marqueurs
La séroconversion des anti-HBe est le signe de la guérison
| Phase d'infection | Marqueurs sérologiques |
| phase de réplication | AgHBs+, AgHBe+, antiHBc+, IgM antiHBc+, antiHBs- |
| phase d'élimination | AgHBs-, antiHBc+, IgM antiHBc+, antiHBs-, PCR VHB- |
| Guérison | AgHBs-, antiHBe+, PCR VHB- |
Evolution vers l'hépatite B chronique:
Le traitement est spécifique :
- Interféron
- Lamivudine ou épivir
- Famciclovir ou oravir
- Disparition de l'Ag et ADN du virus
- Premier signe de guérison = séroconversion anti-Hbe
- La séroconversion anti-HBs est toujours tardive.
Variants du gène de la polymérase du VHB :
• Traitement par l'interféron alpha :
Pas de résistance du virus mais aux caractéristiques génétiques du patient
• Traitement par les antiviraux
-Résistance à la lamivudine
Souches avec mutation du motif YMDD (tyrosine-methionine-aspartate-aspartate)
Motif très conservé de la reverse transcriptase du VHB (équivalent du codon 184 du VHD)
Site de fixation des analogues nucléosidiques
Mutants YMDD, après 6 mois de traitement. 27% des patients ont une mutation apres un an de traitement.
- Résistance au Famciclovir
Mutation à des sites différents de la lamivudine (pas de résistance croisée)
-Ganciclovir
-Adefovir
2.5. Prophylaxie ou Vaccination
• Mesures d'hygiène
• Séroprophylaxie (des gamma-globulines peuvent être données lors d'un contact averé pour éviter la forme fulminante ).
• Vaccination :
Ag HBs, préparé par génie génétique
- Genhevac B
- Engenerix B
Administration par voie intra-musculaire
Recommendations vaccinales :
Dépistage avant vaccination HBs
Obligations légales depuis :
18 Juin 1991 - Etablissement de santé
14 Février 1992 - Sixième mois de grossesse : dépistage obligatoire de l'AG HBs : Prévention du nouveau-né : Antisérurn + vaccination le jour de la naissance.