1732

Description de la tremblante du mouton en France
Observation de la contamination du reste du troupeau par les moutons atteints :
le caractère transmissible de cette maladie a donc été mis en évidence

1920-21

Description d'une nouvelle maladie neurologique par 2 médecins autrichiens: Creutzfeld et Jackob.
= Etudes ante et post mortem de 6 patients : à l'examen rnicroscopique des cerveaux, on observe une destruction neuronale importante, certaines régions sont criblées de petits trous, donnant un aspect d'éponge à ces régions (aspect spongiforme).
=> Maladie de Creutzfeld Jackob (MCJ)

1928

Description d'une forme familiale de la MCJ par Gerstmann

1936

Etude de l'aspect neuropathologique de cette forme familiale par Straussler et Scheinker

1950

Description du Kuru qui est une maladie nerveuse répandue dans la tribu des Forets en Nouvelle-Guinée, par Gajdusek, prix Nobel de médecine en 1976. La transmission se faisait par ingestion lors de cérémonies religieuses d'une soupe grise préparée à partir de cerveaux d'individus décédés. Ces maladies humaines sont caractérisées par des tremblements rapprochés à ceux observés dans les maladies animales. (Kuru signifie tremblement dans le langage guinéen)

1966

Transmission du Kuru à l'animal: inoculation par voie intracérébrale à 1 chimpanzé d'un extrait de cerveau d'un Fore décédé du Kuru.
=> développement du Kuru chez le singe avec la présence de lésions spongieuses dans le cerveau de l'animal.

1968

Transmission de la MCJ à des animaux de laboratoire par inoculation d'extraits de cerveau de patients décédés.

1981

Transmission de la maladie de Gerstmann-Straussler-Scheinker, qui est une encéphalopathie spongiforme voisine du Kuru, à des animaux de laboratoire. (la forme génétique est aussi transmissible à des animaux de laboratoire.)

1982

Preuve de la conservation de l'infectivité de ces agents pathogènes dans des fractions purifiées protéiques, ceci par un virologue américain.
Définition de l'agent infectieux comme étant le Prion (ça vient de Protein infection = Prion), l'infection est donc transmise par une protéine.
Etude de l'aspect génétique de la maladie. Ce qu'il faut retenir c'est le double aspect de ces maladies : génétique et infectieux.

1986

Description de l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) au Royaume-Uni.

1996

Description d'une nouvelle variante de la MCJ chez l'homme, toujours au Royaume-Uni.

2. Agents transmissibles non conventionnels (ATNC)

2.1. Caractéristiques générales des ATNC

Ils sont responsables d'encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST ou ESST pour Encéphalopathies Spongiformes subaiguës Transmissibles), ayant toutes des caractéristiques cliniques et anatomopathologiques communes.

Les caractéristiques des ces agents infectieux sont différentes de celles des virus, bactéries, parasites usuels.

2.2. Caractéristiques physico-chimiques des ATNC

-Ces agents sont ultrafiltrables (utilisation de filtres dont la porosité est de 20 à 100nm)

-Leur taille est compatible avec celle des virus.

-A l'ultracentrifugation, ils ont une constante de sédimentation variable de 200 à 2000 S car :
.il existe une certaine hétérogénéité, se traduisant par l' absence de bande bien individualisée.
.il y a formation d'agrégats due à une forte hydrophobicité liée à la constitution glycolipidoprotéique de ces agents.

2.3. Prions

2.3.1. PrP ou protéine normale

La protéine normale comme l'anormale est codée par nos gênes. Elle est bien conservée au cours de la phylogénèse, ie qu'il existe peu de variations génétiques entre celle de la souris et celle de l'homme.
Le gêne codant pour PrP est situé sur le chromosome 20, son locus est bien identifié, il est constitué de 2 exons.
Il s'agit d'une glycoprotéine de masse moléculaire de 33 à 35 kD.

Cette protéine, dans sa forme normale est retrouvée à la surface des cellules d'où son appellation PrPc ( "c" pour cellule), et prédomine à la surface des neurones. Elle y est attachée à un phospholipide glyco-inositol (GPI), et est sensible aux protéases, contrairement aux formes anormales.

2.3.2. Rôle de PrP

Son rôle exact est encore à l'étude.
Elle interviendrait vraisemblablement dans le fonctionnement synaptique et également dans la transduction des signaux.

2.3.3. La protéine Prion (PrPsc, PrPres) ou forme anormale

Sa purification est encore difficile.

Elle résiste à:
- l'exposition à des températures > à 120° (attention ceci est important pour les problèmes de stérilisation du matériel médical par exemple)
- aux UV et aux radiations
- aux nucléases
- aux protéases
- au formol.

L'hypothèse serait donc que l'introduction de PrPsc entrainerait la conversion de la PrP en PrPsc, forme anormale.
On sait que PrPc a 4 hélices alpha et pas du tout de feuillet beta; alors que PrPsc a 4 feuillets beta et 2 hélices alpha.

Notez bien qu'il n'existe pas de mutation mais c'est cette différence de conformation secondaire et tertiaire de la protéine qui expliquerait la résistance et le fait que les protéines PrPsc ne soient pas détruites. Ainsi, la forme anormale s'accouplerait avec la forme normale et obligerait cette dernière à changer de conformation. Les PrPc se retrouveraient sous forme de filaments, PrPsc. Cette obligation de changement se fait par le simple contact entre 1 PrPc et 1 PrPsc. Ce phénomène est appelé "transconformation".

La forme filament, de PrP résistant est appelée SAF pour Scrapie Associated Fibris.

3. Infections animales

3.1. Infection expérimentale chez les rongeurs

On utilise des hamsters et des souris. Lors d'une expérience, on constate que tous les animaux meurent en 133 jours environ après inoculation. On retrouve chez ces animaux, des prions au niveau du thalamus, du bulbe (ceci entraînant des troubles du comportement), et dans le septum. Toutes ces localisations nous expliquent donc la clinique de la maladie.

Influence du facteur génétique dans la transmission de la maladie:

Par ces expériences, on met en évidence l'existence d'un facteur génétique, ainsi, les souris transgéniques (Tg) se comportent comme un hamster (cf schéma1 : la souris Tg donne un hamster).

Mais il y a des surprises. En effet, on s'attend à ce que ça passe bien chez le hamster dans l'expérience (2) or la transmission est inefficace.

Voici quelques conclusions tirées de ces expériences:
- D'une façon générale, la sensibilité d'un hôte à l'infection par le prion est co-déterminée par la nature de l'inoculum du prion et par le gène PrP de l'hôte.
- Le temps d' incubation de la maladie pour un isolat de prion varie selon les lignées de souris.
- Certaines formes de PrP sont plus aisément convertibles en PrPsc que d'autres, des mutations du gène de la PrP font que celle-ci est plus convertible.
- Les prions transmis d'une espèce à une autre entraînent une maladie après une longue période d' incubation. Après passage en série dans la nouvelle espèce, la période d'incubation diminue et se stabilise. C'est le cas lors du passage de l'ESB de la vache à l'homme puis de l'homme à l'homme.
- La barrière de l'espèce peut être éliminée par introduction du gêne du prion de l' espèce donneuse dans l'espèce hôte.

3.2. Infection chez les ovins

Il s'agit de la Scrapie, qui est en fait la tremblante du mouton ou de la chèvre. C'est une maladie endémique fréquente, répandue partout dans le monde sauf en Australie et en Nouvelle-Zélande.

• Clinique (elle est à peu près identique chez l'homme):
- la tremblante touche les animaux de 2 à 5 ans
- le début est insidieux et se manifeste par des troubles du comportement à type d'excitation ou de léthargie
- on observe des ataxies des tremblements
- il y a aussi un prurit intense (ceci est un trouble de la sensibilité), entraînant chez l'animal des lésions de grattage. (to scrape signifie gratter, en anglais)
- la mort est rapide, elle survient au bout de 1 à 2 mois.

3.3. Encéphalopathie Spongiforme Bovine (ESB)

On la trouve en Grande-Bretagne, en France, en Suisse et en Allemagne surtout mais également ailleurs.

En Grande-Bretagne : le pic d'ESB a été observé en 1992, 37 280 cas ont été recensés et depuis 1986, 179 256 cas.

En France : 74 cas recensés au 23/05/01. Notre Bretagne est la région la plus touchée.

3.4. Autres infections animales

- autres espèces de bovidés : Oryx (antilope) Il peut avoir également des infections chez les porcs, les félidés (lions et pumas).

Remarque : en Grande-Bretagne, les épidémies chez ces chats domestiques (qui sont des félidés) sont très bien corrélées aux épidémies humaines.

4. Infections humaines

Les encéphalopathies spongiformes sont précédées d'une phase cliniquement silencieuse (qui peut durée jusqu'à 35 ans).
L'évolution, une fois la maladie déclarée, est assez rapide et conduit toujours vers la mort.

4.1. Les différents types de maladies chez l'homme

Il y a plusieurs types de maladies chez l'homme :
1. Kuru
2. maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ)
3. nouvelle variante de la MCJ
4. maladie de Gerstmann-Sträussler-Scheinker
5. insomnie familiale fatale

4.1.1. le Kuru

• Épidémiologie :
- rencontrée en Nouvelle-Guinée.
- la fréquence de cette maladie est en régression depuis les années 70-80 en raison des changements sociaux intervenus. Dans les années 50 : 200 cas par an soit 1 à 10% de la population du village; à partir de 1995 : 14 cas par an, soit une diminution par un facteur 20.
- la transmission se fait par voie alimentaire. Cette maladie est plus fréquente chez les enfants et les femmes qui consomment le cerveau et les viscères et moins fréquente chez les hommes qui mangent les muscles, symboles de force.

• Clinique :
- début insidieux.
- caractérisé par une ataxie cérébelleuse associée à des tremblements généralisés.
Kuru veut dire "tremblement".
- apparition secondaire de :
dysarthrie
dysphagie
paralysie oculaire (par atteinte des noyaux du tronc)
- existence, dans certains cas :
rigidité de type parkinsonienne
composante choréo-athétosique
- troubles de la mémoire.
- plus rarement des signes de démence.
la mort survient après 1 an d'évolution.

4.1.2. la MCJ

3 formes :
- forme sporadique
- forme familiale
- forme iatrogène

4.1.2.1. Forme sporadique

• Épidémiologie :
- la MCJ sporadique n'épargne aucune région du monde.
- incidence approximativement de 1 cas nouveau par an et par million d'habitants.
- elle touche les deux sexes.
- mutations et insertions dans le gène de la PrP (protéine du prion)
Importance du codon 129 dans la susceptibilité à la maladie :
.la moitié de la population est hétérozygote (Met/Val = méthionie/valine)
.l'autre moitié est homozygote (Met/Met ou Val/Val)
La MJC est toujours homozygotes ; donc les cas sporadiques sont toujours les homozygotes ; il s'agit donc bien d'un facteur génétique de susceptibilité…
Importance de ces données sur les facteurs de risques à certaines maladies pour les assurances…

• Clinique :
- maladie après 50 ans.
- début insidieux.
- signes neurologiques de type cérébelleux (troubles de l'équilibre).
- troubles de la vision.
- détérioration mentale d'emblée avec atteinte des 2 lobes frontaux (perte de la mémoire, humeur changeante, repliement sur soi-même, dépression…).
- évolution rapide avec apparition :
.incontinence urinaire
.myoclonies
.apraxie et aphasie
=>La mort survient dans un tableau de paralysie et de démence profonde 6 mois en moyenne après le début des signes… (tableau horrible)
- dans 10% des cas, l'évolution est plus prolongée : 2 à 5 ans.
NB : si les symptômes initiaux se présentent comme une dépression seule, la rapidité de l'évolution oriente vers la MCJ.

4.1.2.2. Forme familiale

• Épidémiologie :
- 5 à 10% de toutes les MCJ.
- partout dans le monde.
- les 2 sexes sont touchés.
- épidémiologie moléculaire : il y a de nombreuses mutations dont la plus fréquence est : E200K (un acide glutamique est remplacée par une lysine).

• Clinique :
… caractéristiques particulières par rapport la MCJ sporadique :
- en général, elle survient chez des sujets jeunes (la quarantaine)
- transmise sur un mode autosomique dominante

4.1.2.3. Forme iatrogène

• Épidémiologie :
- survient 10 à 30 mois après un geste contaminant de neurochirurgie ou de chirurgie oculaire.
- 5 à 35 ans après le traitement par hormone de croissance extractive.

• Clinique :
… caractéristiques particulières :
- après chirurgie : la démence est le 1er signe
- après hormone extractive (contamination périphérique) : ataxie cérébelleuse (donc très proche de la symptomatologie du Kuru)

4.1.3. La nouvelle variante de la MCJ

• Épidémiologie :
- en mars 1996, identification d'une nouvelle variante clinico-pathologie de la MCJ par R.G. Will.
- survient chez des sujets relativement jeunes : moyenne à 27,6 ans avec des extrêmes entre 18 et 41 ans.
- évolution de la maladie est plus prolongée que dans la forme classique : moyenne de 13, 1 mois.

* Épidémiologie de la MCJ au Royaume-Uni :

Donc, les cas sporadiques sont beaucoup plus nombreux que pour la nouvelle variante.

* Répartition géographique de la MCJ au R.-U. :

{carte avec les lieux de résidence en 1991 des 84 personnes identifiées à la date du 10 novembre 2000 comme atteintes de la nouvelle MCJ => foyers localisés dans la région de Londres, et un foyer en Ecosse…}

* Derniers chiffres (04.02.2002) :
. 114 cas de MCJ
. 106 morts
. 8 vivants

* En France :
en l'an 2002 : 3 cas sûrs et 2 cas probables
jusqu'en 2001 : 92 cas de MCJ (toute forme confondue)
- depuis 1992, la déclaration des nouveaux cas est obligatoire ; mais ce n'est que depuis ces dernières années que la réglementation est réellement suivie ; d'où un effet d'augmentation des chiffres qui est plus lié à un effet de recueil que d'augmentation réelle du nombre des nouveaux cas.
- dans la région, 20 cas liés à l'hormone extractive… sans compter les futurs cas des patients traités et qui n'ont pas encore développés la maladie.

* Estimation prévisionnelle du nombre de cas en GB et en France :

• Clinique :
-troubles psychiatriques au 1e plan (anxiété…).
-dysthésie des membres et de la face.
-syndrome cérébelleux avec ataxie.
-troubles de la mémoire tardifs en même temps qu'un mutisme akinétique.
-myoclonie chez la majorité des patients avec parfois mouvements choréiformes.

Les autres formes sont rares et génétiques (avec caractères cliniques et d'épidémio-logie moléculaire particuliers)

4.2. Diagnostic biologique (post-mortem)

• Cerveau :
-mise en évidence de la PrP sous forme de SAF (scrapie associated fibrils) par immunocytochimie (marquage avec Ac PrP)
-mise en évidence de la protéine gliofibrillaire acide (GFAP), témoin de la gliose (fabrication de cellules gliales) qui est la façon de cicatriser du cerveau.

• LCR : mise en évidence d'anomalies biochimiques
-protéine 14-3-3
-neuro-énolase spécifique
-protéine 5100
-protéine tau
=>protéines retrouvées dans d'autres maladies dégénératives du cerveau (Alzeihmer, Parkinson…)

• Amygdales : mise en évidence de la présence de la protéine anormale

- Sont spécifiques : la mise en évidence de la PrP et les présence de protéines anormales dans les amygdales.
- Ne sont pas pathognomoniques : la protéine gliofibrillaire et la mise en évidence d'anomalies biochimiques dans le LCR qui sont simplement le signe d'une dégénérescence cérébrale.
- Les zones les plus atteintes du cerveau :
. cortex limbique
. thalamus : insomnie familiale fatale
. tronc : nouvelle variante de la MCJ ; signes sensitifs
. cervelet : Kuru ; maladie de Gerstmann-Sträussler-Scheinker

Remarques : Quelques exemples de précautions à observer :
. changement systématique des aiguilles d'EEG (qui coûtent très chères).
. une personne décédée de MCJ doit être mise dans un cercueil de plomb (les formes sporadiques sont transmissibles)

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