LAM 4 avec monosomie 7 et translocation (9;22)      (suite)

Quels examens complémentaires avez-vous demandé ?

Myélogramme :

Présence de 62% d'hémoblastes et de 2 % de myéloblastes. Monocytes > 5 G/L dans le sang prélevé contemporainement au myélogramme.
Cytochimies :
100 % des blastes sont Péroxydase-Benzidine positive et moins de 20 % sont Naphtyl Acétate Estérase positive.

Caryotype :

45, XY, 7-, t(9;22)(q34;q11)

Biologie Moléculaire :

Présence du transcrit BCR-ABL p210 dans 100 % des blastes

Immunophénotypage des blastes :

CD34+, HLA DR+, CD117-, CD10+

Bilan complémentaire :

Radiographie du thorax : normale
Ponction lombaire : normale
Bilan rénal : normal
Le diagnostic de LAM 4 avec monosomie 7 et t(9;22) est retenu sur les arguments suivants :
>20 % de blastes dans la moelle
>5 G/L de monocytes dans le sang
100 % des blastes sont Péroxydase-Benzidine positive
Monosomie 7
t(9;22)

Traitement

Une chimiothérapie cytoréductrice d'induction est débutée selon le protocole LAM01. A J15 le myélogramme montre 38 % de blastes qui témoignent d'une chimiorésistance. Une chimiothérapie de consolidation est initiée qui conduit à une rémission complète cytogénétique et moléculaire.
Compte tenu de la chimiorésistance initiale et de l'existence d'un donneur HLA identique dans la fratrie, une greffe est réalisée après un conditionnement associant Busulfan/Endoxan. La prévention d'une GVH est assurée par ciclosporine.

Evolution

A J 41 de la greffe, une rémission complète cytogénétique et moléculaire est obtenue.
A J 75 le chimérisme sanguin est 100 % génotype du donneur mais le patient souffre d'une cystite hémorragique qui évoluera favorablement par hyperhydratation.
A 3 mois, on observe une GvH cutanée de grade I motivant la poursuite de la ciclosporine, et à 5 mois la reconstitution hématologique et immunitaire est quantitativement partielle.
Un an après la greffe,la reprise scolaire est autorisée avec une surveillance mensuelle de la NFS et une étude mensuelle du transcrit BCR/ABL et du chimérisme sanguin. La ciclosporine est arrêtée ainsi que toute prévention anti-infectieuse.

Suivi du patient :

Lors d'une translocation (9;22), le gène de fusion BCR/ABL est transcrit en un ARNm détectable en RT-PCR : les amplifications du gène ABL non réarrangé et du transcrit BCR/ABL sont réalisées en parallèle afin de s'assurer de la qualité du DNAc et de valider la méthode (1, 2). Les produits de PCR sont ensuite séparés par électrophorèse en gel d'agarose après marquage par le bromure d'éthidium. Le développement de technique de PCR quantitative en temps réel permet un suivi de la maladie résiduelle quantitatif. Sa sensibilité à 10-4 permet d'identifier les patients en rechute ou résistants au traitement avant même les manifestations cliniques (3). Dans le cas de cet enfant la surveillance été faite de façon mensuelle par détection du transcrit BCR/ABL par RT-PCR ainsi que par une étude du chimérisme sanguin.

Discussion

S'agit- il de l' acutisation d'emblée d'une LMC ou d'une LAM 4 de novo avec t(9;22) et monosomie 7 ?

La présence de la translocation (9;22) signe habituellement le diagnostic de LMC très rarement diagnostiquée chez l'enfant.
Dans la LMC, le point de cassure du chromosome 22 se situe dans la région Major-BCR (Breakpoint Cluster Region) en 9q34 et 22q11 et entraîne l'apparition d'un transcrit de type a2b2 ou a2b3 qui correspond à une protéine de 210 KD. Dans les LAL avec t(9;22), le transcrit BCR/ABL est de type e1a2 suite à une cassure dans la région minor-BCR du chromosome 22 et aboutit à la formation d'une protéine de fusion de 190 KD. Dans les deux cas, la conséquence est une dérégulation de l'activité de la tyrosine kinase qui confère un pouvoir prolifératif aux cellules hématopoïétiques (4).
Dans ce cas clinique, le point de cassure est identique à celui retrouvé lors d'une LMC, il pourrait donc s'agir de l'acutisation en LAM 4 d'une LMC, ceci d'autant plus que quelques cas de LMC dites atypiques appelées \" Overlap Syndrome \" ont été décrites au cours desquelles on rapporte la présence de signes de dysmyélopoïèse et la présence d'anomalies chromosomiques de type monosomie 7 (5). Dans le cas de cet enfant, la présentation clinique n'a pas permis de retenir cette hypothèse, en particulier l'absence de splénomégalie notable. La chimiorésistance mise en évidence par la suite a conforté cette position.
La t(9;22) est également une anomalie cytogénétique très commune retrouvée dans 20 à 25 % des LAL de l'adulte, 5 % des LAL de l'enfant (6)et dans moins de 1 % des LAM de novo (7).
Une étude Américaine a été effectuée sur 1148 adultes atteints de LAM (8). Parmi les 776 patients dont le caryotype a été déterminé, 7 portent une t(9 ;22). Chez ces patients, l'immunophénotypage met en évidence à la surface des blastes myéloïdes, la présence de marqueurs lymphoïdes B (CD19, CD20, CD10, CD24) ou T (CD4, CD7), de marqueurs d'immaturité (CD34 ; HLA-DR), de marqueurs monocytaires immatures (CD11b) et matures (CD14) ainsi que la présence de la P-gp impliquée dans les mécanismes de ²Multi-Drug Resistance ². Parmi ces 7 patients, 4 sont porteurs d'anomalies chromosomiques supplémentaires et le traitement standard par Anthracycline/Cytosine et Aracytine se révèle inefficace chez 6 patients.
Ainsi la présence du transcrit BCR/ABL signe un mauvais pronostic avec un résistance d'emblée aux chimiothérapies conventionnelles et une mise en rémission complète dans moins de 25 % des cas. Dans notre cas clinique, l'immunophénotypage par cytométrie en flux a détecté l'expression d'un antigène lymphocytaire sur les myéloblastes ainsi que la présence du CD34 et de HLA-DR. Les LAM-Ph+ seraient donc le résultat de la transformation de cellules souches très immatures. La présence de la monosomie 7 est en faveur de cette hypothèse puisque c'est l'anomalie cytogénétique la plus très fréquemment associée aux myélodysplasies multilignées de l'enfant et qui prédispose à la transformation en LAM.
Les LAM avec présence d'un chromosome Philadelphie sont donc une entité clinique à part entière dont le pronostic est très sombre . Seule la greffe de moelle osseuse semble apportée une solution thérapeutique. L'existence d'un donneur géno-identique dans la famille de cet enfant a motivé une allogreffe seulement trois mois après la date du diagnostic. 17 mois après l'enfant se porte bien et est toujours en rémission complète.
  1. Takahisa T, Shigehiko I, Ken O, Atsushi M, Tadashi N, Massaki T, Kazuo M, Kiyohiko H, Keiya O. A de novo Philadelphia chromosome-positive acute mixed-lineage leukemia with both major and minor BCR/ABL mRNA transcripts. Am J Hematol 2000, 65 :72-74.
  2. Wells S J, Phillips CN, Farhi DC Detection of BCRabl in acute leukemia by molecular and cytogenetic methods. Mol Diagn 1996, 1 :305-313.
  3. Bories D. Leucémie myéloïde chronique : la PCR quantitative en temps réel peut prévoir la réponse cytogénétique à l'imatinib. Hématol 2002, 6 : 395-396.
  4. Third intern workshop on chromosomes in leukemia : chromosomal abnormalities and their clinical significance in acute lymphoblastic leukemia. Cancer Res, 1983, 43 : 868.
  5. Bain BJ. The relationship between the myelodysplasic syndromes and the myeloproliferative disorders. Leuk Lymph 1999, 34 : 443-449.
  6. Haskovec C, Ponzetto C, Polak J, Maritano D, Zemanova Z, Serra A, Michalova K, Klamova H, Cermak J, Saglio G. P230 BCR/ABL protein may be associated with an acute leukaemia phenotype. Br J Haematol 1998, 103 :1104-1108.
  7. Lim LC, Heng KK, Vellupillai M, Tan LT, Boey BC, Lau LC, How GF. Molecular and phenotypic spectrum of de novo Philadelphia positive acute leukemia. Int J Mol MED, 1999, 4 :665-667.
  8. Paietta E, Racevskis J ,Bennett JM, Neuberg D, Cassileth PA, Rowe JM, Wiernik PH. Biologic heterogeneity in Philadelphia chromosome-positive acute leukemia with myeloid morphology : the Eastern Cooporative Oncology Group experience. Leuk 1998, 12 :1881-1885.